Author: Rune K.

Neurotransmitters mediate communication between neurons at specific connection sites referred to as synapses. The catecholamines dopamine and noradrenaline are neurotransmitters that control many brain functions such as decision making, motivation, learning and body movements. Many studies have found a connection between altered levels of these transmitters and several psychiatric and neurological disorders like Parkinson’s disease, ADHD and schizophrenia.

The first enzyme in the biosynthesis of catecholamines is called tyrosine hydroxylase (TH). This enzyme regulates the level of catecholamine production in neurons. The activity of TH is controlled at many different ways, one of which is by phosphorylation. Phosphorylation of enzymes is a common mechanism to regulate their activity in response to signals sensed by the cells. This process is called signal transduction, and different signal transduction pathways can regulate the activity of different enzymes within the cell by reversibly adding a phosphate group to one or more amino acid residue of the enzyme.

In a study that involved researchers in the Neurotargeting- and Biorecognition groups, we present new insight into the regulation of TH by phosphorylation. We describe details of how phosphorylation of TH at a specific site leads to the formation of regulatory protein complexes. We characterized the role of the 14-3-3 protein family in regulating TH. There are seven different 14-3-3 proteins found in humans, but we do not know which one of these are the most active in regulating TH. In our study we compared different 14-3-3 protein types in their binding to and regulation of TH. Our results showed that TH formed complexes with all the 14-3-3 proteins, but there were differences in the potency of enzyme activation. We also compared the 14-3-3 proteins for their ability to control TH phosphorylation homeostasis.

This knowledge will give us more detailed overview over the regulation of the catecholamine biosynthesis that can be used further in understanding of defected neuronal pathways and designing the drugs to overcome these defects.

By Sadaf Ghorbani (PhD student)

Foto: Rune Kleppe

Mange psykiske lidelser har en høy arvelig komponent. Man tror likevel at det underliggende genetiske bildet er svært sammensatt, og at mange ulike gener bidrar til økt sårbarhet for å utvikle slike lidelser. Endringer i gener kan gi opphav til proteiner (molekylære maskiner) med nye egenskaper, eller endre nivået av proteinene i cellene. Siden mange ulike proteiner deltar i hver prosess som foregår i cellene, er det likevel ikke alltid enkelt å forutsi om slike endringer vil ha noen innvirkning på prosessene som helhet. For mange cellulære prosesser har man kunnskap om mekanistiske detaljer på hvordan proteinene fungerer. Denne kunnskapen kan brukes til å generere datamodeller av de aktuelle prosessene, noe vi kaller systembiologiske modeller. Slike modeller beskriver matematisk hvordan ulike molekyler samvirker med hverandre i cellen og dermed også hvordan molekylenes egenskaper, eller endring i disse, påvirker prosessen som helhet.

Flere cellulære prosesser anses å være avgjørende for utvikling av psykiatriske lidelser. Dette inkluderer prosesser som fører til dannelse av stabile koblinger mellom ulike nerveceller, prosesser som styrer nervecellers evne til å respondere på stimuli og som styrer deres plastisitet. Plastisitet er molekylære endringer som forsterker eller svekker koblinger mellom nerveceller (synapser) ved at responsmønster og følsomhet blir forandret ut fra tidligere aktivitet i synapsene.

Vi ønsker derfor å undersøke om sårbarhetsgener som deltar i slike nøkkelprosesser, kan forstås bedre i lys av systemmodeller. Vi ønsker å koble sammen slike modeller med genetiske analyser av pasientmateriale for å bedre forstå hvordan endringer i flere gener kan sammen bidra til å utvikle psykiatriske lidelser. Vårt hovedfokus er på ADHD og prosjektet er også støttet av Nasjonalt kompetansesenter for nevroutviklingsforstyrrelser og hypersomnier (NevSom).

I prosjektet samarbeider vi bl.a. med forskningsgruppen til Prof. Jeanette Hellgren Kotaleski ved Karolinska institutet/KTH i Stockholm og nå senhøstes var forsker Rune Kleppe på besøk for å arbeide på prosjektet. Kotaleskis forskningsgruppe er eksperter på datasimuleringer av nervekretser og signalprosesser i nerveceller. Gruppen er lokalisert i Science for Life Laboratory (SciLifeLab) bygningen, rett ved siden av Karolinska Institutet. I SciLifeLab holder også prosjekter som det nasjonale genomics infrastrukturen og det humane proteomikk atlas til.

Av Rune Kleppe

The annual meeting of the Society for Neuroscience (SfN) is the largest neuroscience meeting where thousands of neuroscientists from around the world gather to discuss cutting edge research. The meeting includes lectures, symposia, workshops and events for scientist at all career stages. This is a place where neuroscientist presents their science, learn from experts, initiate collaborations with peers, explore new tools and technologies and advance their careers. The themes cover everything from detailed studies on fine-tuned regulation of molecules dictating the function of neuronal cells to genetic and epidemiological studies of diseases affecting the brain.
The hot topic for this year’s meeting was novel tool developments and applications for temporal and spatial regulation of gene expression, so called optogenetics. Optogenetics involves the use of light to control the activity of cells in living tissue. This approach of genetic manipulation gives enormous potential for basic research, because nerve excitation and silencing can be performed simply by light with high precisions in a reversible manner.
The Norwegian neuroscience community was well represented by members from all over the country and May-Britt Moser (2014 Nobel Prize winner in Medicine and Physiology) from the Kavli Institute for Systems Neuroscience and the Norwegian University of Science and Technology (NTNU) held a presidential lecture about grid cells and cortical maps of space. The neuroscience group from the KB Jebsen center was also well represented by Professor Clive Bramham, senior researcher Oleksii Nikolaienko, postdoc Sudarshan Patil and lab manager Tambudzai Kanhema Jakobsen.

Group dinner in Chicago after a long day at the SfN. Starting from the left we have Oleksii Nikolaienko, Tambudzai Kanhema Jakobsen, Sudarshan Patil, Clive Bramham and 2 colleagues of Clive.

Sudarshan is giving his view of the meeting below:

“The SfN 2015 annual meeting is a great opportunity for neuroscientists from the whole world to come together. This was the first time I attended the SfN and I was lucky enough to receive traveling money from the Meltzer foundation. In Chicago the meeting was held in a big venue holding more than 28000 attendees under one roof and a lot of great science was shared. Importantly, I was mesmerized with attendees visiting my poster presented on “Regulation of Arc protein by SUMOylation during LTP in the adult dentate gyrus in vivo”. It was a great opportunity for me to discuss my science with other researchers including specialists in the field. I also received updated views from experts about present emerging science. Moreover it helped to tie up new collaborations with peers, explore new tools and technologies, and advance careers.”

Sudarshan Patil is presenting his poster.

Sudarshan Patil and Tambudzai Kanhema Jakobsen have contributed to the text and Karin Wibrand did the editing.

 

From Zayats et al. 2015 Behav. Brain Funct. 11, 33

A gene variant may contribute differently to a change in phenotype, or to the development of a disease, depending on if it is inherited from the mother or the father. Such a difference between maternal and paternal inheritance is referred to as parent-of-origin effect and this effect may be important for understanding aspects of ADHD and related behavioral phenotypes.

Genome-wide association (GWA) studies have shown that many different genetic variants cumulatively contribute to the risk of psychiatric disorders. It has also been demonstrated that various parent-of-origin effects (POE) may differentially influence the risk of these disorders. Together, these observations have provided important new possibilities to uncover the genetic underpinnings of such complex phenotypes. As POE so far have received little attention in neuropsychiatric disorders, there is still much progress to be made. In a recent review article on the subject, we focus on the new and emerging role of POE in attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD). We review the current evidence that POE play an imperative role in vulnerability to ADHD and related disorders. We also discuss how POE can be assessed using statistical genetics tools, expanding the resources of modern psychiatric genetics. We propose that better comprehension and inspection of POE may offer new insight into the molecular basis of ADHD and related phenotypes, as well as the potential for preventive and therapeutic interventions.

By Tetyana Zayats (researcher in the KGJN), edited by Rune Kleppe

Nordic Neuroscience vart arrangert for fyrste gong 10 -12 juni i år. Konferansen fann stad på NTNU på Gløshaugen i Trondheim og programmet var fylt opp med interessante foredrag, blant anna frå våre Nobelprisvinnarar.

Det var ein god gjeng frå KGJN som tok turen, spesielt var Bramham og Haavik sine forskingsgrupper godt representerte. Me fekk ei omvising på universitetsområdet før me vart registrerte for konferansen. Dei tre dagane bydde på ei lang rekkje spennande foredrag.

Blant høgdepunkta var, forutan ekteparet Moser sin presentasjon «The Brain’s Map of Space», David Andersons utgreiing om «Neural Circuit Modules for Social Behaviors» og Silvia Arber sitt foredrag om «Disentangling Descending Circuits for Motor Control». I tillegg til hovudforelesingane var det mange interessante symposia, mellom anna «Molecular Mechanisms of Drug Abuse», «Neurotransmitter Transporters in Pathophysiology» og «Cortex: Organization and Dynamics in Normal Brains and in Disease». Dei tilreisande frå UiB bidrog med fleire plakatar, og presenterte desse på torsdagen, innimellom symposia. Det oppstod mange spennande diskusjonar og meiningsutvekslingar.

Kvelden onsdag og torsdag hadde arrangementskomiteen ordna med middag med noko godt i glaset til deltakarane på konferansen. Òg her vart det duka for gode diskusjonar og meir uformelle samtaler om alt frå det haustlege vêret til kompliserte nevrovitskaplege tema.

Me vil retta ein stor takk til arrangørane som gjorde eit særs godt arbeid med å stella til Nordic Neuroscience 2015 i Trondheim.

Tekst: Tore Ivar Aarsland

Photo: pixabay

Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is a highly heritable neuropsychiatric condition, but due to its complexity it has been challenging to identify genes underlying this disorder. Our genetics group at K.G.Jebsen center performed the first genome-wide association analyses of ADHD in an ethnically homogeneous Norwegian population.

Taken together with previous findings, our results point to a spectrum of biological mechanisms underlying the symptoms of ADHD, such as gene expression and cell adhesion, pointing towards neurogenesis and inflammation. This study confirms existing targets and provides new ones for further genetic exploration as well as treatment and prevention of this complex disorder.

Text by Tetyana Zayats (researcher, KGJN)

Link to article

Figure: Human Arc protein, visualized via atomic force microscopy (AFM) by Anne Baumann.

In May 2011, a few months into my PhD, I took a Molecular and Computational Biology (MCB) Research School course called Recombinant proteins: Expression, Purification & Interaction Studies. Being the new, ambitious PhD candidate that I was, I started to discuss my project with fellow student, Helene Bustad Johannessen. It just so happened that her protein of interest was a proposed interaction partner with my protein. So, we made plans to test it out in the coming months. Though that specific project didn’t pan out, it was the start of a fruitful collaboration between my group (Prof. Clive Bramham) and Helene’s group (Prof. Aurora Martinez), which eventually led to last week’s publication in Biochemical Journal.

My PhD was on a protein called Arc, which is critical for long-term memory formation. Despite significant interest in Arc, nothing was known about its structure. Helene and I began by investigating Arc secondary structure with circular dichroism (CD). Anne Baumann and I learned more about Arc stability with dynamic light scattering (DLS), while Marte Innselset Flydal studied Arc stability with differential scanning calorimetry (DSC). Anne went on to do some important surface plasmon resonance (SPR) and CD experiments to show that recombinant Arc binds to a known binding partner, PS1. We also had excellent collaborators in France and Spain that added crucial parts to the paper.

Our paper is titled, Arc is a flexible modular protein capable of reversible self-oligomerization, and is the first biochemical and biophysical analysis of Arc structure and stability. We are excited about the follow-up projects on Arc structure with continued collaborations within the Jebsen Center!

Check out the paper (soon to be open access)

By Craig Myrum

Photo by Anne Baumann

Researcher Anne Baumann was awarded a two month FEBS Short-Term fellowship to visit the group of Professor Ludmilla Morozova-Roche at the Department of Medical Biochemistry and Biophysics, Umeå University in Sweden. The host group has excellent expertise in revealing molecular and cellular mechanisms of amyloid toxicity, which involves identification of the toxic amyloid species and determination of how they cause cell damage and death. This group also performs live cell imaging by using AFM with an inverted fluorescent microscope to see how the exposure to amyloid structures affects shape and mechanical properties, a method that would be very valuable to establish in our group of protein scientists.

Anne Baumann visited the group to study the cytotoxicity of tyrosine hydroxylase (TH) at various conditions on a SH-SY5Y neuroblastoma cell line. To elucidate the effect of TH on cells live cell atomic force microscope (AFM) imaging was applied. AFM provided information on how TH affected the cell shape and mechanical properties of the membrane. Furthermore, the effect of α-synuclein aggregation, a system that is well studied by the group in Umeå, was investigated on TH aggregation and localization, notably at the membrane.

By Anne Baumann (researcher, KGJN/Biorecognition)

Photo by David Sim (Flickr)

ADHD er en ”sekkebetegnelse” som inkluderer undergrupper med ulike kjennetegn og årsaksforhold. Identifisering av slike undergrupper kan bidra til mer målrettet behandling. Eksekutive funksjoner er viktige for å regulere atferd, tanker og følelser. Barn og voksne med ADHD viser ofte svikt i disse funksjonene i dagliglivet. Imidlertid er det bare en undergruppe som viser svikt i eksekutive funksjoner målt ved hjelp av nevropsykologiske tester. I en nylig publisert studie ønsket vi å undersøke om denne gruppen hadde spesielle kjennetegn. Det var 79 personer med ADHD og 77 kontrollpersoner inkluderte i studien.

I ADHD-gruppen hadde 24.3% eksekutive vansker på testene. Bare 6.7% av denne gruppen var i arbeid, mot 52,1% i gruppen med ADHD uten disse vanskene. Alle i kontrollgruppen med eksekutive vansker på testene var i arbeid. Studien viste at undergruppen med ADHD og eksekutive vansker også hadde mange andre problemer i hverdagen og rapporterte flere ADHD-symptomer i barndommen. De hadde også mer lese- og skrivevansker enn gruppen uten eksekutive vansker på testene.

Dette indikerer at nevropsykologiske tester kan påvise en undergruppe med økt risiko for vansker i dagliglivet. Resultatene tyder på at det er kombinasjonen av ADHD og eksekutive vansker som bidrar til de funksjonelle vanskene.

Tekst av Helene Halleland

Artikkelen er publisert i det internasjonale tidsskriftet Journal of Attention Disorders: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25555629

Foto: Fra UCB campus (av Erlend J. Brevik)

Professor Stephen Hinshaw ved University of California at Berkeley og Professor Astri Lundervold ved Universitetet i Bergen fikk i år innvilget en søknad om støtte til samarbeid mellom disse to institusjonene fra Peder Sather stiftelsen. Til dette samarbeidet inngår det også utveksling av PhD-kandidater mellom Bergen og Berkeley, noe jeg gledelig benyttet meg av ved første anledning.

Hinshaw har publisert en imponerende mengde med artikler om ADHD og har nylig publisert boken ”The ADHD Explosion” sammen med Richard Scheffler, også en professor ved UC Berkeley. Denne kan absolutt anbefales, da den er oppdatert og gir et nyansert bilde på en stor debatt som pågår i dag, om økende prevalenstall for ADHD og muligheten for både over- og underdiagnostisering. Hinshaw har for øvrig vært Principal Investigator ved både BGALS og MTA studiene, store studier som har gitt oss viktige innsikter i ADHD tilstanden.

I Berkeley var det sommerlig og varmt etter Bergensk standard, selv helt mot slutten av oktober måned, noe som kom som et friskt tilskudd til tilværelsen. Det er da forsket på hvordan vær og spesielt sollys virker inn på mental helse?

Etter å ha kommet meg over det verste jet lagget og fått forberedt meg en smule, ankom Astri Lundervold til Berkeley. Vi hadde veiledning i solen og nettverket med forskere ved UC Berkeley, deriblant Professor Robert Knight som hadde kontorplass til Lundervold da hun var ved Berkeley i fjor. Vi jobbet og forberedte oss til møtet med travle Hinshaw, som tok varmt imot oss. Han virket interessert i det vi hadde å komme med, og uttrykte ønsker fra sine PhD kandidater om å komme og besøke oss i Bergen mot slutten av vårsemesteret. PhD kandidatene til Hinshaw var for tiden opptatte med å samle inn siste rest av data til foreløpig siste runde av BGALS prosjektet. Forhåpentligvis vil de ha mer tid til våren til å kunne danne tettere bånd med for forskningsgruppe i Bergen, noe jeg villig stiller opp til hvis anledningen skulle by seg.

Erlend Joramo Brevik (Psykolog og PhD-kandidat ved KGJN)