KRYSTALLPRODUKSJON I MADRID

CSICMADRID_mars2016

 

Et postdoktorstipend inkluderer ofte et utenlandsstipend og tanken er at stipendiaten skal tilegne seg kunnskap som kan tas med hjem og dermed gagne både forskeren selv og forskningsgruppen.
En del av mitt utenlandsstipend fra Helse Vest finansierer et tre måneders opphold ved Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) i Madrid hvor jeg får lære å krystallisere proteiner i gruppen til professor Juan Hermoso (http://www.xtal.iqfr.csic.es/grupo/xjuan/).
Krystallisering av et protein, en tilstand hvor man tvinger proteinet fra å være i løsning til å danne fantastiske krystaller, er en forutsetning for å kunne bestemme proteinets struktur ved hjelp av røntgenstråling. Strukturen til mer en 30 000 proteiner har blitt løst ved denne metoden og gjort tilgjengelig for omverdenen via nettsiden www.pdb.org.
Å kjenne strukturen til et protein er viktig fordi det kan fortelle oss noe om funksjonen og hjelpe oss til å forstå den molekylære mekanismen både når det fungerer som det skal og når en feil i proteinet fører til sykdom.
Et av forskningsgruppen Biogjenkjennings viktigste bidrag til forskningen i K.G. Jebsens senter for nevropsykiatriske sykdommer er å finne farmakologiske chaperoner. Dette er små molekyler som på sikt skal kunne brukes i behandling av sykdommer som er forårsaket av at mutasjoner gir proteiner feil struktur. Molekylene kalles chaperoner fordi de hjelper slike proteiner til å oppnå riktig struktur og dermed gjenopprette dets – som regel veldig viktige – funksjon i kroppen.

Marte_mars2016
Proteinet jeg forsøker å løse strukturen til i samarbeid med gruppen på CSIC er fenylalanin hydroksylase (PAH). I Norge blir det hvert år født  mellom 3 og 5 barn med sykdommen fenylketonuria (PKU), forårsaket av en ikke-fungerende PAH. Disse må følge en veldig streng diett hele livet for å unngå hjerneskade. Vårt mål er å finne en medisin som skal kunne erstatte eller redusere behovet for dietten og dermed bedre livskvaliteten til mennesker med PKU.
Et utenlandsopphold er en veldig spennende opplevelse. I tillegg til faglig kunnskap gir det en unik mulighet til å lære et nytt språk, bli kjent med nye mennesker og til å oppleve en annen kultur “fra innsiden”.
Jeg har fremdeles to måneder igjen av mitt forskningsopphold og ser frem til en spennende vår!

Marte Innselset Flydal

Postdoktor i forskningsgruppen Biogjenkjenning

 

 

Ny studie: Gruppepsykoterapi og metylfenidat hos ADHD-pasienter

COLOURBOX1977892Woman Having Counselling Session

 

I Norge behandles ADHD hos voksne ofte med ADHD-medisinen metylfenidat (“Ritalin”) i kombinasjon med samtaler og oppfølgning hos psykolog eller psykiater. Det har vært litt kontrovers rundt dette. Blant annet er det noen som har mener at man ikke har satset nok på psykoterapeutiske tiltak (forskjellige typer samtaleterapi), men fokusert for mye på medisiner. Dette slår negativt ut for de pasientene som ikke ønsker medisiner og de som ikke tåler eller har noen effekt av medisiner. Samtidig har mange ment at man først må undersøke om psykoterapeutiske tiltak er effektivt og trygt før man innfører de i stor skala.

Nylig ble det publisert en stor klinisk studie fra Tyskland som hadde to mål. Det ene var å sammenligne metylfenidat mot placebo (narremedisin/sukkerpiller). Det andre målet var å sammenligne en strukturert gruppebasert psykoterapi mot “vanlig klinisk oppfølgning”. “Vanlig klinisk oppfølging” gikk ut på at en psykolog eller psykiater fulgte opp medisinering og ga støtte og oppmuntring til pasientene. Altså endte man opp med fire pasientgrupper:

Gruppebasert psykoterapi + metylfenidat

Vanlig klinisk oppfølging + metylfenidat

Gruppebasert psykoterapi + placebo

Vanlig klinisk oppfølging + placebo

Hovedmålet var å se hvilken type behandling som førte til mest reduksjon av ADHD-symptomer etter 13 uker. Symptomene ble vurdert av en gruppe klinikere som ikke visste hvilken behandling pasienten hadde fått. I tillegg ble pasientene selv spurt om å vurdere symptomene sine (både på ADHD og eventuelt depresjon) og generell bedring etter behandling. Man vurderte også status hos pasientene etter 26 uker og 52 uker.

Resultatene viste at all behandling virket. Det var ingen vesentlig forskjell på gruppebasert psykoterapi og vanlig klinisk oppfølging på selve ADHD-symptomene. Pasienter som hadde fått gruppebehandling rapporterte imidlertid større grad av generell bedring (som økt mestringsevne og selvfølelse). Metylfenidat viste seg å være den mest effektive behandlingen på ADHD-symptomene. Gruppepsykoterapi sammen med med metylfenidat kunne dog ikke sies å være bedre enn kombinasjonen av metylfenidat og vanlig klinisk oppfølging. I tillegg så det ut som alle behandlingsformene var trygge.

Studien har flere styrker. Blant annet er den relativt stor, blindet og randomisert. I tillegg viser den at det var forskjeller i symptomreduksjon etter et helt år mellom de som fikk placebo og de som fikk metylfenidat. Dog har studien noen svakheter. Det var blant annet mange pasienter som meldte seg ut av studien i alle fire gruppene. Pasientene var også selekterte da de som sto på andre psykiatriske medisiner og eller hadde psykiatriske lidelser som er vanlig blant ADHD-pasienter (som for eksempel Tourettes, rusproblemer, tics eller bipolar lidelse) ikke fikk delta. Dette betyr at resultatene fra studien kanskje ikke er representative for alle med ADHD. I tillegg vil mange påpeke at flere av forfatterne har mottatt støtte fra legemiddelfirma som lager ADHD-medisiner og at det er et firma som har donert metylfenidat til studien. Dette medfører at studien ikke kan sies å være industriuavhengig.

Likevel tør vi kanskje å konkludere med at denne studien er rimelig god og viser at det å få behandling og oppfølging for sin ADHD i seg selv, gjorde at mange fikk det bedre. Metylfenidat var utvilsomt mer effektiv enn placebo, mens gruppebasert psykoterapi ikke så ut til å være så mye bedre enn vanlig klinisk oppfølging, i denne studien. I tillegg ser det ut som at kombinasjonen metylfenidat og “vanlig klinisk oppfølgning” var mer effektiv enn kombinasjonen placebo og gruppebasert psykoterapi. Interessant er det at gruppebehandling så ut til å gi noe mer opplevelse av bedring hos pasientene, til tross for at det ikke var noe forskjell i reduksjon av selve ADHD-symptomene, og at denne bedringen så ut til å vedvare og forsterkes med tiden.

Ved poliklinikker i Bergen og andre steder i landet har en nylig startet opp et tilbud om gruppebehandling lik den som er beskrevet i denne studien. Videre er forskere ved K.G. Jebsen senteret for nevropsykiatriske lidelser i disse dager i gang med å planlegge en studie som skal sammenligne denne med en annen type gruppebehandling for voksne med ADHD. Begge disse behandlingene retter seg mot å lære pasienter strategier for å håndtere og mestre sine symptomer, men med litt ulike metoder og fokus. I disse studiene vil en primært undersøke effekten av behandling på andre områder enn bare ADHD-symptomer, som for eksempel generelt funksjonsnivå, livskvalitet, evne til å regulere impulser og følelser. På denne måten håper vi å få mer kunnskap om hvilken type behandling som best kan passe den enkelte pasient.

Artikkelen: Philipsen A, Jans T, Graf E, et al. Effects of group psychotherapy, individual counseling, methylphenidate, and placebo in the treatment of adult attention-deficit/hyperactivity disorder: A randomized clinical trial. JAMA Psychiatry 2015; published online Nov 4; doi: 10.1001/jamapsychiatry.2015.2146

Link til artikkelen: http://archpsyc.jamanetwork.com/article.aspx?articleID=2467823

 

Tor Arne Hegvik

Imaging synaptic memory formation using a novel drug-controlled reporter

 Rat hippocampal neuron with Endogenous Arc by confocal microscop

 

Introduction

The immense capacity and specificity of memory storage in the mammalian brain is thought to depend on the plasticity of synaptic connections. Dysfunction of synaptic plasticity is implicated in a range of disorders from Alzheimer’s disease to mental retardation and development of chronic pain states.  Understanding how neural activity patterns are translated into lasting changes in synaptic connectivity is therefore one of the most important challenges in basic and clinical neuroscience.

Long-term memory relies on lasting changes in synaptic connectivity, and these synaptic modifications depend on new gene expression and protein synthesis. Arc (activity-regulated cytoskeleton-associated protein), is an immediate-early gene that is rapidly induced upon neuronal activity. Arc transcription, translation, and protein function provides a finely-tuned system for converting neuronal activity patterns into protein synthesis-dependent synaptic plasticity and memory storage. By a biological logic that is not yet understood, Arc synthesis controls both long-term potentiation (LTP) and long-term depression (LTD) of synaptic connections.

Aims

A novel, drug-controllable tool for visualizing new protein synthesis, called TimeSTAMP, is used to visualize and monitor local synthesis and trafficking of Arc in hippocampal neuronal cells undergoing functional changes such as LTP and LTD in the brain of rats. This approach will give us fundamental new insights into how memory operates at the synaptic level.

In the TimeSTAMP reporter, the cassette encoding the protein of interest, e.g. Arc, is followed by a sequence-specific protease, an epitope tag and a fluorescent protein called Venus. The protease in this cassette can be specifically inhibited by the cell permeant drugs. Upon translation of Arc, protease activity cleaves the epitope tag and a part of the Venus fluorescent protein effectively disallowing detection of signal. In the presence of inhibitor the entire fluorescent protein is preserved, so that it can mature and emit fluorescent light upon excitation, thus allowing selective detection of newly synthesized proteins both by fluorescence and epitope tagging.

Methods

TimeSTAMP allows live time-lapse imaging of new protein synthesis using the fluorescent protein signal in addition to detection of the epitope tagged protein in fixed samples. In this study, in vitro hippocampal neurons dissected out from rat embryos are transfected with this drug-controllable reporter, followed by chemical LTP stimulation and imaging of the temporal and spatial characteristics of Arc by confocal microscopy.

Adrian Szum

Supervisor: Prof. Clive Bramham, Neuroscience

Performance Monitoring in Medication-Naïve Children with Tourette Syndrome

Background: Tourette syndrome (TS) is a childhood-onset neurodevelopmental disorder and its impact on cognitive development needs further study. Evidence from neuropsychological, neuroimaging and electrophysiological studies suggests that the decline in tic severity and the ability to suppress tics relate to the development of self-regulatory functions in late childhood and adolescence. Hence, tasks measuring performance monitoring might provide insight into the regulation of tics in children with TS.

Method: Twenty-five children with TS, including 14 with comorbid Attention-deficit/ hyperactivity disorder (ADHD), 39 children with ADHD and 35 typically developing children aged 8–12 years were tested with a modified Eriksen-Flanker task during a 34-channel electroencephalography (EEG) recording. Task performance, as well as stimulus-locked and response-locked event-related potentials (ERP) were analyzed and compared across groups.

Results: Participants did not differ in their behavioral performance. Children with TS showed higher amplitudes of an early P3 component of the stimulus-locked ERPs in ensemble averages and in separate trial outcomes, suggesting heightened orienting and/or attention during stimulus evaluation. In response-locked averages, children with TS had a slightly higher positive complex before the motor response, likely also reflecting a late P3. Groups did not differ in post-response components, particularly in the error-related negativity (ERN) and error-related positivity (Pe).

Conclusions: These findings suggest that children with TS may employ additional attentional resources as a compensatory mechanism to maintain equal behavioral performance.

Link to article: http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fnins.2016.00050/full

Reference:

Eichele, H., Eichele, T., Bjelland, I., Høvik, M. F., Sørensen, L., van Wageningen, H., … & Plessen, K. J. (2016). Performance monitoring in medication-naïve children with Tourette Syndrome. Frontiers in Neuroscience,10, 50.

Lynn Marquardt, research assistant

Symptomer på ADHD er vanlig hos deprimerte ungdommer

Young people
Young people

Ungdomsalder er en periode i livet der de fleste opplever utfordringer knyttet til regulering av følelser og atferd. I denne aldersgruppen er det derfor ofte spesielt vanskelig å skille mellom normale reaksjoner og reaksjoner som gir grunn til bekymring og innsats fra hjelpeapparatet. Også når ungdommer forteller om alvorlige problem kan det være vanskelig å definere disse innenfor en gitt diagnostisk kategori.

Overlapp og kjønnsforskjeller i ungdoms rapportering av emosjonelle og atferdsmessige problem ble nylig undersøkt i en studie av deltakere i ung@hordaland studien (n = 9614). Her svarte mer enn ni tusen ungdommer på alle spørsmål som inngår i et spørreskjema som kartlegger depressive plager (kortformen av Mood and Feelings Questionnaire – sMFQ) og symptomer på ADHD (Adult ADHD Self-Report Scale – ASRS). Alvorlighetsgrad av depresjon ble målt ved en totalskåre på sMFQ, og denne ble klart påvirket av hvert ekstra ADHD symptom som ungdommen rapporterte. Høy  sMFQ skåre (≤ 90%) ble brukt som tegn på depresjon. Blant disse rapporterte ~ 20% et såpass høyt antall ADHD symptom at det var grunn til å tro at de også tilfredstilte denne diagnosen. Selv om jentene rapporterte høyere skårer enn guttene på begge spørreskjemaene, viste guttene like omfattende ADHD relaterte problem som jentene hvis de samtidig viste tegn på depresjon.

Studien gir sterke argumenter for et bredt perspektiv på mental helse ved kartlegging av emosjonelle og atferdsmessige problemer hos ungdommer. Videre understreker omfanget av de problemer som rapporteres betydningen av forebyggende arbeid, både for å minske det stigma som fremdeles er forbundet med psykiske plager, og for å tidlig oppdage og behandle de som trenger det. Mange tidligere studier har vist oss at tidlig innsats er avgjørende for å hindre mer omfattende problemer i voksen alder.

Lundervold, AJ, Hinshaw, SP, Sørensen, L, Posserud, M. (2016). Co-occurring symptoms of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in a population-based sample of adolescents screened for depression. BMC Psychiatry, 2016 Feb 25;16(1):46. doi: 10.1186/s12888-016-0739-3.

Astri Lundervold, professor og spesialist i klinisk nevropsykologi.

Book recommendation – The Reason I Jump

Naoki Higashida is diagnosed with autism. He is unable to speak, however at the age of 13 he wrote “The Reason I Jump” by the use of a Japanese character grid. While answering questions often addressed to persons with autism spectrum disorders, Higashida challenges common preconceptions and offers the reader reflection on the topic.

The book was translated to English in 2013, when it became a New York Times bestseller and received international attention. In the following book review, the journalist describes how “The Reason I Jump” provided a new view of the behavior of her own sister, who is diagnosed with an autism spectrum disorder: Review: The Reason I Jump

The “Reason I Jump” is easy-read, and is recommended to anyone interested in getting a clinical perspective on autism spectrum disorders.

Book_TheReasonIJumped

 

 

 

 

 

 

 

Elisabeth Kvadsheim

Schizofrenia risk from C4 genes

COLOURBOX6916567

“A new study, published in Nature this January, Schizophrenia risk from complex variation of complement component 4links , complement component 4 (C4) genes to schizophrenia. C4 genes are important in the major histocompatibility complex (MHC). C4 was found to mediate synapse elimination (called pruning) in development after birth, in mice. These findings might therefore help to explain the reduced number of synapses in brains of humans with schizophrenia.

(Sekar et al., 2016)

Lynn Marquardt

Regulation of nerve signaling molecules by protein-complex formation

IllustrasjonSadafBlog

Neurotransmitters mediate communication between neurons at specific connection sites referred to as synapses. The catecholamines dopamine and noradrenaline are neurotransmitters that control many brain functions such as decision making, motivation, learning and body movements. Many studies have found a connection between altered levels of these transmitters and several psychiatric and neurological disorders like Parkinson’s disease, ADHD and schizophrenia.

The first enzyme in the biosynthesis of catecholamines is called tyrosine hydroxylase (TH). This enzyme regulates the level of catecholamine production in neurons. The activity of TH is controlled at many different ways, one of which is by phosphorylation. Phosphorylation of enzymes is a common mechanism to regulate their activity in response to signals sensed by the cells. This process is called signal transduction, and different signal transduction pathways can regulate the activity of different enzymes within the cell by reversibly adding a phosphate group to one or more amino acid residue of the enzyme.

In a study that involved researchers in the Neurotargeting- and Biorecognition groups, we present new insight into the regulation of TH by phosphorylation. We describe details of how phosphorylation of TH at a specific site leads to the formation of regulatory protein complexes. We characterized the role of the 14-3-3 protein family in regulating TH. There are seven different 14-3-3 proteins found in humans, but we do not know which one of these are the most active in regulating TH. In our study we compared different 14-3-3 protein types in their binding to and regulation of TH. Our results showed that TH formed complexes with all the 14-3-3 proteins, but there were differences in the potency of enzyme activation. We also compared the 14-3-3 proteins for their ability to control TH phosphorylation homeostasis.

This knowledge will give us more detailed overview over the regulation of the catecholamine biosynthesis that can be used further in understanding of defected neuronal pathways and designing the drugs to overcome these defects.

By Sadaf Ghorbani (PhD student)